สมัยโบราณก่อน พ.ศ. 1000 ยังไม่มีตัวอักษรใช้กัน แต่อุตรดิตถ์มีคนอาศัยอยู่แล้วเพราะหลักฐานจากการ ค้นพบภาพเขียนสีโบราณบนหน้าผาเขาตาพรหม หลังที่ว่า การอำเภอทองแสนขันและกลองมโหระทึกทำด้วยทองสัมฤทธิ์ ที่ตำบลท่าเสา อำเภอเมือง อุตรดิตถ์ เมื่อปี พ.ศ. 2470 ทำให้ เราทราบว่าอุตรดิตถ์เป็นดินแดนที่มีผู้คนเข้ามาอาศัยอยู่ก่อน พ.ศ. 1000 แล้ว เพราะโบราณวัตถุที่ค้นพบดังกล่าวเป็นโลหะ ที่มีใช้กันอยู่ในยุคสัมฤทธิ์หรือยุคโลหะตอนต้นอันเป็นยุคก่อน ประวัติศาสตร์นั่นเอง

ในสมัยสุโขทัยท้องที่ของจังหวัดอุตรดิตถ์ ได้มี การตั้งเมืองขึ้นหลายเมือง เช่น เมืองฝางหรือเมืองสวางคบุรีเป็นเมืองที่มีชื่อปรากฏในศิลาจารึกของกรุงสุโขทัย เมื่อคราวที่พระมหาธรรมราชาลิไทแห่งกรุงสุโขทัยได้ทรงสร้างพระมหาธาตุที่นครชุม ตอนท้ายของศิลาจารึกได้กล่าวถึง เมืองฝางซึ่งเป็นเมืองหนึ่งของอาณาจักรสุโขทัย และยังเป็นเมืองต่อมาจนถึงสมัยอยุธยาปัจจุบันเมืองฝางอยู่ในท้องที่ อำเภอเมืองอุตรดิตถ์ จากการพบตัวเมืองและสถูปมีลักษณะเดียวกับเมืองโบราณสมัยสุโขทัย นอกจากนี้ในกฎหมาย ลักษณะลักพา ครั้งรัชกาลสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 1 แห่ง กรุงศรีอยุธยา มีชื่อเมืองทุ่งยั้งอยู่ในทำเนียบด้วย ปัจจุบัน อยู่ในท้องที่อำเภอลับแล เมืองโบราณอีกเมืองหนึ่ง คือ เมืองตาชูชก มีแม่น้ำ น่านเป็นคูเมืองธรรมชาติ มีคำบรรยายลักษณะเมืองในศิลา จารึกสุโขทัย ปัจจุบันอยู่ในท้องที่อำเภอตรอน

ตั้งแต่สมัยพระเจ้าอู่ทองสร้างกรุงศรีอยุธยา เมื่อ พ.ศ. 1893 ปรากฏ เมืองขึ้นถึง 16 เมือง ในจำนวนนี้ มีเมืองพิชัยซึ่งอยู่ในท้องที่อุตรดิตถ์ ในปัจจุบันรวมอยู่ด้วย สมัยสมเด็จ พระนเรศวรมหาราชเมื่อทรงยกทัพขึ้น ไปขับไล่ทหารพม่าทางหัวเมืองเหนือ พระยาสวรรคโลกและพระยาพิชัย แข็งเมืองไม่ยอมเกณฑ์กำลังไปช่วย สมเด็จพระนเรศวรมหาราชจึงจับตัว เจ้าเมืองทั้งสองประหารชีวิต และกวาด ต้อนผู้คนพลเมืองมายังเมืองพิษณุโลกจนสิ้น

เมื่อปีพ.ศ. 2315 สมัยพระเจ้ากรุงธนบุรี โปสุพลา แม่ทัพพม่า เมื่อเดินทัพผ่านเข้ามาใกล้ชายแดนไทยก็แบ่ง กองทัพเข้ามาตีเอาเมืองลับแล และยกทัพเลยเข้ามาตีเมือง พิชัย ขณะนั้นไพร่พลเมืองพิชัยยังมีน้อย พระยาพิชัยจึงรักษา เมืองไว้ และขอกำลังเมืองพิษณุโลกขึ้นไปช่วย เจ้าพระยา สุรสีห์ก็รีบเกณฑ์กองทัพขึ้นไปยังเมืองพิชัยตีค่ายพม่า พระยาพิชัยยกออกมาตีกระหนาบอีกด้าน กองทัพพม่า ต้านทานไม่ไหวก็แตกหนีไปต่อมา พ.ศ. 2316 โปสุพลาแม่ทัพพม่ายกทัพตีเมือง พิชัยอีก แต่ฝ่ายไทยรู้ตัวก่อน เจ้าพระยาสุรสีห์กับพระยาพิชัย ชวนกันยกกองทัพซุ่มสกัดทัพพม่า เมื่อกองทัพ พม่ายกมาถึงเจ้าพระยาสุรสีห์กับพระยาพิชัยออก ระดมตีได้รบกันเป็นสามารถ ฝ่ายไทยได้ที่ชัยภูมิ ได้เปรียบพม่าตีทัพโปสุพลาแตกกลับไป การรบ ครั้งนี้เมื่อเข้าประจัญบาน พระยาพิชัยถือดาบ สองมือเข้าไล่ฟันพม่าจนดาบหัก เลื่องลือชื่อ เสียงถึงเรียกชื่อกันว่า “พระยาพิชัยดาบหัก” แต่นั่นมา

ช่วงรัชกาลที่ 3 เมืองพิชัย ได้กลายเป็นหัวเมือง สำคัญ ได้เมืองขึ้นแผ่ขยายเขตแดนออกไปถึงเมืองเวียงจันทร์ จดแม่น้ำโขง ต้องตรวจตรารักษาการเมืองแพร่และเมืองน่าน ตลอดจนเมืองหลวงพระบางอันเป็นเมืองหน้าด่าน ขณะเดียวกัน กับตำบลบางโพท่าอิฐซึ่งอยู่ติดแม่น้ำน่าน อันเป็นแม่น้ำสำคัญ สายเดียวที่ใช้ติดต่อค้าขายขึ้นมาได้สะดวกถึงเมืองเหนือด้วย เหนือขึ้นไปสายน้ำตื้นเขินมากมายไปด้วยเกาะแก่ง จึงเป็นที่ รวมสินค้าจากเมืองหลวงพระบาง เมืองแพร่ เมืองน่าน ตลอดจนแคว้นสิบสองปันนาก็นำสินค้าพื้นเมืองเดินบกลงมา จำหน่ายแล้วส่งต่อล่องใต้ไปจนถึงกรุงเทพฯ ในปี พ.ศ. 2430 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้า เจ้าอยู่หัวทรงเห็นว่า ที่ตำบลบางโพท่าอิฐคงจะเจริญต่อไป ในภายหน้า ด้วยเป็นทำเลการค้าอย่างดีริมแม่น้ำน่าน ราษฎร ก็อพยพเข้ามาอาศัยอยู่มากขึ้นทุกปี จึงโปรดให้ตั้งเป็นเมือง อุตรดิตถ์ อันหมายถึง เมืองท่าแห่งทิศเหนือ และโปรดให้ อุตรดิตถ์เป็นเมืองขึ้นของเมืองพิชัย ต่อมาในปี พ.ศ. 2442 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้โปรดให้ย้าย ศาลากลางเมืองพิชัยไปตั้งบังคับบัญชาที่เมืองอุตรดิตถ์ เวลานั้นอุตรดิตถ์ได้กลายเป็นชุมชนขนาดใหญ่กว่าเมือง พิชัยเสียอีก ปี พ.ศ. 2458 จึงโปรดให้เปลี่ยน นามเมืองพิชัยเป็นเมืองอุตรดิตถ์เป็นต้นมา จนปัจจุบัน